Además de Ben Stiller, el elenco será completado por muchos de la
película original así como algunos nuevos personajes de la
historia. La pieza central de la película es lograr que cobre vida
el Instituto Smithsonian, el complejo museístico más grande del
mundo, hogar de más de 136 millones de objetos en sus colecciones
que van desde el avión que voló Amelia Earhart en su vuelo en
solitario, sin paradas, a través del Atlántico, la ficha de
antecedentes penales y fotografía de arresto de Al Capone, hasta
las zapatillas rojas de Dorothy y el sillón de descanso de Archie
Bunker. Ningún otro largometraje de esta importancia ha sido
filmado en el interior del Smithsonian en Washington hasta "UNA
NOCHE EN EL MUSEO 2".